双極性障害クライエントの心血管系リスクについて
今回ご紹介するのは、双極性障害クライエントの心血管系リスクに関する論文です。
スペインでの多施設共同で、横断的に、10年間における心血管系リスクおよび心血管疾患による死亡率が評価されました。具体的な評価法ですが、心血管系リスクは、the Framingham functionで、心血管疾患死亡率はthe Systemic COronary Risk Evaluation (SCORE)が用いられています。
結果ですが、まず調査の対象となった集団の平均年齢は46.6才で49%が男性でした。46%が双極性障害としては寛解に該当していました。10年間の心血管系リスクは、7.6%(男性10.2%、女性4.7%)であり、10年間における心血管疾患死亡率は1.8%(男性2.2%、女性1.3%)でした。
51%が喫煙者で、34%に肥満を認め、22.4%(AHA&NHLBIの定義を採用すれば35.6%)にメタボリック症候群を認めました。
これらの結果を受けて、双極性障害クライエントでは、心血管系リスクが高く、それらは年齢、BMI、メタボリック症候群と関連していると結論付けています。そして、治療担当医は、これらの事実を認識し、クライエントの喫煙を含む心血管疾患のリスク要因についても注意を払うべきであるとしています。
コメント
一般住民を対象とした同種の指標がどの程度なのか分かりませんが、一応双極性障害クライエントでは、これらのリスクが高いことは事実のようです。心血管疾患のリスク要因については、非常に詳しく分かっていますので、少なくともコントロールできる部分は、コントロールしておいたほうがいいようです。
薬物療法と絡んでくる問題としては、オランザピンやクエチアピン等、代謝系副作用をきたす可能性がある第２世代抗精神病薬の使用と、これらのリスクとの関連が気になるところですね。
双極性うつ病の治療：アップデート
今回ご紹介する論文は、双極性うつ病に対する、主に薬物療法に関連した知見の総説です。これまでに、個々の論文でご紹介して来た内容以上のものはありませんが、知識の整理としては有用と思われますので、まとめてみました。
(* 11/13 23:41 typoを修正しました。)
この総説では、まず文献のデータベースサーチにより、ランダム化コントロール研究を抽出し、それらの結果をまとめています。また、各学会等で公開されている治療ガイドラインの内容についても検討が加えられました。
具体的な内容に入る前に、データベースサーチの結果、双極性うつ病に対するランダム化コントロール研究が見つからなかった薬剤を列記しておきます：
アミスルピド、アミトリプチリン、アリピプラゾール、クロミプラミン、デュロキセチン、エスシタロプラム、オクシカルバゼピン、トピラメート、ジプラシドンでした。（アリピプラゾールについては、2008年にいくつか報告が出ているようです。このブログでもご紹介しましたね。）
治療ガイドライン
治療ガイドラインは、様々な学会や団体から発表されていますが、いずれも最新の情報をフォローできているわけではありません。ガイドラインにより推奨されている治療法には、ある程度の幅があるようです。
- オランザピンーフロキセチン併用療法、クエチアピンもしくはラモトリギン(APA)
- リチウム、バルプロ酸、オランザピンいずれかの単剤療法、もしくはそれらとSSRIの併用療法、もしくはラモトリギン(TMAP)
- 気分安定薬+抗うつ薬(The World Federation of Societies of Biological Psychiatry Guideline)
古典的気分安定薬（リチウム、抗てんかん薬）
- リチウムは双極性障害治療のすべての相において、ゴールドスタンダードである。
- リチウムの有効性は躁病相に対して高く、うつ病相に対しては低い可能性がある。
- リチウムには、双極性うつ病予防効果および自殺予防効果が存在する事を示すコントロール研究結果が存在する
- 双極性うつ病に対するバルプロ酸の有効性を示す研究は１つだけ報告されており、その有効性は30%程度とされている。(躁病に対する有効性は50%)
- バルプロ酸は、躁病予防効果には強力なものがあるが、うつ病予防効果は弱いから中等度である。（うつ病予防効果は、リチウムと比較して弱い）
- 双極性うつ病にバルプロ酸を投与する場合の、投与量および血中濃度に関しては、確立されたデータは存在しない。
- ラモトリギン50-200mg/dayは、急性双極性うつ病には有効であるが、躁病には有効で無い可能性がある。しかし、二重盲検コントロール試験(SCA100223, SCA30924, SCA40910, SCAA2010, SCAB2001)の結果、少なくとも主要評価項目に関しては、ラモトリギンの双極性うつ病に対する有効性は認められなかった。
- ラモトリギンは、あらゆる気分エピソードの予防効果については、リチウムと同程度の有効性を持つようだ。
- その他の抗てんかん薬については、有効性を示す信頼できるコントロール試験のデータは存在しない。
抗うつ薬
- シタロプラム、フロキセチン、イミプラミン、パロキセチン、tranycypromine、ベンラファキシンの有効性を示すデータは存在するが、双極性障害に対して抗うつ薬を投与する事の是非については、議論のあるところである。
- 双極性障害に対して抗うつ薬を投与する事の是非は、躁病、軽躁病もしくは混合性エピソードに気分スイッチする可能性がある事、およびラピッドサイクリングを誘発する可能性がある事の、2点である。
- 気分スイッチに関する報告は、三環系抗うつ薬を用いた古い研究からのものが多く、7-30%で認められると考えられているが、新規抗うつ薬ではより低い頻度の可能性がある。
- ほとんどの臨床家は、dual action agents(三環系抗うつ薬やSNRI)で気分スイッチ、および自殺行動がおきやすいと考えているようだ。
- それと同時に、抗うつ薬の投与により双極性障害クライエントに多大なベネフィットをもたらす事ができると考えているようである。
- STEP-BDの結果では、双極性障害クライエントに対して抗うつ薬を投与する事で、自殺関連行動に変化が認められなかった。
抗精神病薬
- 第１世代抗精神病薬、特にハロペリドールは、躁病に対して比較的高頻度で用いられており、多くの治療担当医が、うつ病を誘発する可能性を感じているが、きちんとした証明はなされていない。
- 第２世代抗精神病薬は、第１世代抗精神病薬と比較すると、うつ病を誘発する可能性も少なく、より好ましい特性を持っていると考えられている。
- リスペリドンに関しては、リチウム、バルプロ酸、カルバマゼピン、抗うつ薬にたいする補助療法としてのデータしか存在しない。
- オランザピンは、フロキセチンとの併用で有効性が示されている。
- クエチアピンは、単剤にてその有効性が示されている。
- ジプラシドン、アリピプラゾールについては、データがないが、アリピプラゾールについては、急性双極性うつ病に対する有効性が示されなかったと報告されている。(CN138-096, CN138-146)
精神療法
- 双極性うつ病に対する精神療法の有効性を示すデータは存在しない。
その他の薬物、治療法
- ベンゾジアゼピン誘導体は、特に併存する不安に対して有効である可能性がある。
- プラミペキソールなどのドーパミン作動薬を単剤もしくは併用する治療法の有効性が期待されている。
- イノシトールもオーグメンテーションとして有効かもしれない。
- オーグメンテーションとしてモダニフィルの有効性は結論が出て来ない。
- オメガ3脂肪酸の有効性も確立していない。(2つのポジティブ、1つのネガティブ試験結果）
- ECT, rTMSの有効性を示す決定的なデータは存在しない。
- 断眠療法、光療法については、その有効性を示す臨床研究が増えて来ているところである。
コメント
双極性うつ病の治療に対する関心がここ数年高まっており、多くの研究が行われていますが、未だ十分に有効な治療法が確立されているとは言えない状況ですね。第２世代抗精神病薬の有効性が特に注目されていますが、いわゆるうつ病の中核症状を改善させているのかどうかに関しては疑問の声が上がっています。結局は、今のところ、これらの知識をバックグラウンドとして、クライエントの反応を良く見極めながら、カスタムレシピを考えていくしかないようです。
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喫煙は躁病の治療予後が悪い事と関連している
今回ご紹介する論文は、喫煙の有無が双極性障害における躁病エピソードの治療効果と関連しているかを調べた報告です。
この研究で用いられたデータは、似通った適格条件を採用していた、3つの二重盲検ランダム化コントロール研究のものが用いられました。
- オランザピン(n=70)、プラセボ(n=69) 3週間
- オランザピン(n=234)、ハロペリドール(n=216) 12週間
- オランザピン(n=125)、ジバルプロエックス(n=126) 47週間
症状の評価は、ヤング躁病評価尺度(YMRS)およびCGI-BPで行われており、これらを喫煙群と非喫煙群に分けて、各試験内で比較するとともに、プールしたデータをmixed-effects model repeated measure approachを用いて解析されています。
結果ですが、プールしたデータ解析では、
- 非喫煙群でYMRS(P=0.002)、CGI-BP(P<0.001)いずれも治療予後が優れていた
- Kaplan-Meier生存解析の結果、あらゆる理由による（治療？）中断までの期間が長い
ことが分かりました。
一方、個々の試験での解析では、2番目の研究におけるオランザピン群およびハロペリドール群、および3番目の研究におけるオランザピン群において、YMRSおよびCGI-BPいずれにおいても、非喫煙群で喫煙群と比較して良好な治療効果が認められました。一方、1番目の研究では、喫煙群および非喫煙群間で治療効果の差を認めませんでした。
コメント
以前から、精神障害をもつクライエントに喫煙者が多い事は気づかれており、様々な仮説のもと研究がなされていますが、その理由ははっきり分かっていません。双極性障害クライエントでは、およそ1/3が喫煙者であると報告されており、一般集団と比較するとオッズ比で3.9(双極I型)から3.5(双極II型)であると言われているそうです。
で、この論文では、喫煙の有無が治療効果と関連している事を統計学的に示しています。このデータだけでは、喫煙が原因であるとは言い切れない部分もあるでしょう。つまり、喫煙が何らかの作用を介して治療に対して悪い影響を与えているのか、もしくは、喫煙を習慣化しやすいような病態が双極性障害の治療抵抗性と関連しているのか、いずれも成り立ちうると思います。ですが、一応筆者らは前者を考えているようで、考察には、喫煙が双極性障害自体を悪化させる可能性、喫煙が薬物療法の有効性を減弱させる可能性、ニコチンの神経伝達物質システムに与える影響について、が記載されていました。
最近は病院機能評価がらみで、精神科病棟、特に閉鎖病棟内での喫煙が問題となる事があるのですが、精神疾患と喫煙という科学的な視点からも、この問題を考えていく必要がありそうですね。
急性双極性うつ病に対するアリピプラゾールの単剤もしくは併用療法についての前向きオープンラベル試験
今回ご紹介するのは、双極性うつ病に対するアリピプラゾールの有効性についての論文です。オープンラベル試験（医療担当者も試験参加者もどのような治療が行われているのか分かっている臨床試験の事です。）ですので、エビデンスレベルとしては高くはありませんが、アリピプラゾールの双極性うつ病に対する有効性に関しては、議論のあるところですから、自分の健忘録的意味も含めて、エントリーにしておきます。
この研究では、双極性障害(I,II, NOS)外来クライエントで、急性うつ病エピソードにある20症例に対して、6週間のアリピプラゾール投与オープンラベル試験が行われました。アリピプラゾール以外の従来の治療は、変更せずに継続され、アリピプラゾールが最大30mg/dまで追加されました。（ロラゼパム2mg/dまでの追加薬剤投与は許容されていたようです。）症状は、MADRS, MRSで評価され、LOCF(last observation carry forward)を用いて解析されました。
結果ですが、参加者の内訳は、男性15名、女性5名で、双極I型障害10例、双極II型障害7例、NOS3例でした。13症例(65%)が6週間の試験を完了可能で、MADRSおよびMRSスコアは、ベースラインと比較して有意な改善を認めました。少なくとも1週間は治療を継続できた症例のうち44%がベースラインと比較して50%以上のMADRSスコアの改善を認め治療反応ありと評価されました。副作用に関しては、試験期間中ほとんど変化を認めませんでした。
これらの結果を受けて、筆者らは双極性うつ病に対してアリピプラゾールは十分認容性があり有効であると考えられるとしています。
コメント
本文から少し情報を付け加えたいと思います。まず、この試験でアリピプラゾールの単剤投与であった症例は11症例55%であったと記載されていました。およそ半分が単剤投与で、残りが従来の薬物療法に対する補助的追加と言う位置づけになりますね。
で、アリピプラゾールの双極性うつ病に対する有効性については、いくつか報告があり、このブログでもご紹介して来ました。まず、もっともエビデンスレベルが高いと思われる報告は、単剤治療のプラセボ対照ランダム化試験の結果です。186症例が187症例のプラセボ投与群と比較され、プラセボに勝る有効性は示されませんでした。一方、治療抵抗性双極性うつ病30症例を対象としたオープンラベル、補助療法試験では、十分な認容性と有効性を認めています。
今回の研究デザインは、単剤投与半分、補助的投与半分ですので、何とも比較が難しいのですが、まとめると、
- 双極性うつ病に対するアリピプラゾール単剤治療は有効ではない
- 双極性障害に対する補助的なアリピプラゾール追加投与は有効である可能性がある
というところかと思います。いずれにしろ、後者を確認するランダム化プラセボ対照試験が必要ですね。
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小児の双極I型障害:成人双極I型障害との連続性、2,3回目のエピソードの特徴、および予後予測因子
小児の双極性障害は、研究・臨床のいずれの面でも、大きな話題になっている領域の一つです。今回は、小児の双極I型障害を8年間に渡り追跡調査し、成人双極I型障害への連続性や、その他の特徴について報告した前向き観察研究についてご紹介します。ちょっと理解しにくい論文でしたので、細かいところは間違っているかもしれませんが、大枠は外していないと思います。
小児の双極I型障害の特徴として、1)単一エピソードの期間が長期にわたる(309.8 days - 4.8 years)こと、2)1日に何回もサイクルを繰り返すようなultradian cyclingが認められること、などを報告している研究者もあり、その存在自体に疑いを持つとともに、成人の双極I型障害との連続性について疑問を持っているグループも存在しているようです。そこで、筆者らは、小児双極I型障害症例を長期に前向きに追跡する事により、その連続性を検証するとともに、その他の臨床的な特徴について検討し報告しています。
対象となったのは、7-16歳の小児双極I型障害症例です。具体的には、参加時点で躁病エピソードもしくは混合性エピソードの症例が対象となりました。参加者のリクルートは、1995年9月25日から1998年12月15日まで行われ、115症例がエントリーされました。そのうち、108症例(93.9%)が、8年間に行われたすべての評価を受けており、これらが解析にまわされています。驚異的な達成率ですね。基本的には個人の医療保険に入っている家庭の子供が対象になっており、いわゆる社会経済的レベルが高い家庭出身者で構成されていたことも、この高い達成率の理由だと思われます。ちなみに人種構成では、87.8%が白人で7.0%が黒人、ヒスパニックが0.9%、アジア人なし、その他4.3%といったところです。
診断は、半構造化されたKSADSを改良したWASH-U-KSADSが用いられました。基本的にはDSM-IVの診断基準に準拠しているのですが、症状が重なるADHDとの鑑別性を良くするために、爽快感／誇大感といった中核症状が存在する事を診断基準に含めました。そして、2週間以上これらの症状が続く場合とし、DSM-IVの基準よりも、やや厳しくしています。
結果ですが、115症例中、83症例は最初から双極I型障害と診断されていましたが、9例は双極II型障害から、23例はADHDから途中で診断が変更された症例でした。当初ADHD症例は81症例あったようですので、28.4%が途中で双極I型障害へと診断が変更された事になります。
解析にまわされた108症例中、101症例(87.8%)で回復が認められましたが、74例(73.3%)で再発を認めました。回復までの平均期間は、55.6+/-51.9週間で、回復後再発までの平均期間は、99.0+/-81.0週間でした。そして、初発躁病エピソードからの回復に影響を与える因子として、母親の熱心さ(？暖かみ、で良いのでしょうか？maternal warmthと記載されていました)が認められました。
次に8年間のフォロー期間中に観察された2回目、3回目の躁病・混合性エピソードの臨床的な特徴について、初回エピソードと比較がなされていました。結果、大体においてそれぞれのエピソードで似通った特徴を示していましたが、2回・3回目のエピソードでは、精神病症状、ultradian cycling、初回よりは短いけれども長期に及ぶエピソード期間(55.2:2回目、40.0:3回目)が認められました。
そして、最終的に18歳以降に躁病エピソードを来した症例は24症例44.4%に及びました。
コメント
筆者らは、結局、小児期に双極I型障害と診断した症例を追跡し、そのうちの44.4%が18歳以降になっても双極I型障害と診断できるということで、この44.4%が一般的な有病率から見ると非常に高い事を根拠に、連続性が認められると考察しています。で、この44.4%をどのように解釈するかになるのかと思いますが、まず8年間の追跡中に18歳をこえた症例が54例ということは、およそ半数はまだ18歳以下である事を意味しています。さらに、それらの症例の平均年齢は20.6歳であり、観察期間としては平均2.6年間しか無かった事になります。
そこで、成人の双極I型障害のクライエントを2.6年間追跡した場合に、いったいどの程度の頻度で躁病・混合性エピソードの再発が認められるかが問題になるのですが、治療を受けている初発性成人躁病エピソードを2年間追跡しで、20%で新たな躁病エピソードが認められたとする報告があるそうです。これらの事実をあわせるとたしかに、小児の双極I型障害から成人の双極I型障害への連続性が認められるとしてもいいような気がします。
この研究では、参加者のフォーローアップを継続しているようですし、別の視点からの報告も準備がなされているようですので、もし目に留まったらまたご紹介します。
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